来源：生辉（ID：SciPhi）作者：胡莉花
德克萨斯州，奥斯汀&安大略省，汉密尔顿——近日，由银河集团186net参与投资孵化的Triumvira Immunologics（以下简称 “Triumvira”）声称，在临床前模型中，TAC 技术已证明优于 CAR-T 和 TCR 方法。该公司也已经在名为 TACTIC-2 的临床试验中使用新型 T 细胞疗法完成了首位患者给药。
随着 CAR-T 产品开始商业落地，关于其优势和不足的讨论逐渐广泛。在治疗实体瘤方面，由于肿瘤免疫微环境、肿瘤异质性等影响，CAR-T、TCR-T 疗法并未在实体瘤中取得良好的疗效。
TAC 技术是一种有潜力替代 CAR-T 和 TCR-T 的疗法，全称为 “T Cell Antigen Coupler (TAC) Technology”，与 CAR-T 相比，该技术能够让T细胞更好地进入肿瘤并清除实体瘤；与 TCR-T 相比，TAC-T 具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或类型。
效果优于 CAR-T？
在过去的十年中，新型肿瘤免疫疗法取得了长足的进步，这种疗法激活了患者自身的免疫系统以靶向癌细胞。其中，CAR-T 细胞疗法在某些癌症中显示出良好的疗效。CAR 是一种合成性的受体，主要促使 T 细胞以组织相容性复合体（MHC）依赖性的方式来识别肿瘤相关抗原，而 MHC 在癌细胞中通常不存在或下调。
目前，已经发展出四代 CAR-T，但大多数公司仍以二代 CAR-T 技术为基础，它在原有的抗原识别信号域基础上，添加了一个共刺激分子，以提高 T 细胞增殖活性、细胞毒性、延长 T 细胞存活时间。
麦克马斯特大学的病理学和分子医学教授 Jonathan Bramson 在其早期的 T 细胞激活工作中发现 CAR 及其疗效，但具有极强的毒性。因此，他提出了一个问题：“与使用合成受体相比，我们能否更自然地激活 T 细胞？”
2015 年，Bramson 和博士后 Christopher Helsen 开发了 TAC 技术，以有效清除外来病原体和癌症细胞，但不伤害宿主。
同年，两人创立了 Triumvira。2018 年，该公司在 Nature Communications 上发表了一篇文章，详细描述了 TAC 技术的作用机制。但直到 2020 年，该公司以 5500 万美元的 A 轮融资走入大众视野，由拜耳、 Northpond Ventures 领投。
图丨TAC相比CAR的主要优势（来源：公司官网）
与 CAR-T 的结构不同，TAC-T 细胞没有激活域或者共刺激域。TAC 是一种包含多个蛋白质结构域的混合分子，主要包含三部分：第一部分为胞外的抗原结合域、第二部分为胞外的 anti-CD3 scFv、第三部分为跨膜的 CD4 共受体结合域。TAC 被设计为可以直接与 T 细胞受体结合，帮助 T 细胞识别和攻击癌细胞。
一旦将 TAC 整合到患者来源的 T 细胞中，其中一个结构域便通过结合肿瘤特异性靶标促进 TAC-T 细胞对肿瘤细胞的识别，第二个结构域将 TAC 分子连接到内源性天然 T 细胞受体 (TCR)，TAC 分子通过 CD4 共受体结构域被固定在细胞膜上，这为 TAC 增加了共受体功能。随后，TAC 导致 TCR 信号通路自然激活，从而导致 T 细胞介导肿瘤细胞杀伤机制。
Triumvira 也因此上榜了美国著名的生命科学专业社区网站 BioSpace “2021 年值得关注的顶级生命科学初创公司”。
“使用细胞内共受体序列作为其结构域之一，是 Triumvira 独有的，这种策略旨在保护 T 细胞的自然控制和内部反馈机制，与具有激活域或共刺激域的 CAR-T 细胞不同，TAC-T 细胞不表现出强直信号。”Triumvira 总裁兼首席执行官 Paul Lammers 博士表示。而强直信号是导致 T 细胞衰竭的主要原因。
目前，Triumvira 已经在临床前研究中广泛测试了 TAC 技术，并证明 TAC-T 细胞与第二代 CAR-T 细胞不同，不表现出强直信号、携带记忆 T 细胞的标志物，可有效侵入实体瘤。这些特性有助于完全消除实体瘤，同时在体内没有毒性。
而与 TCR-T 相比较，TAC-T 细胞具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或类型。
未来 3 年申报 5 个 IND
Triumvira 的首个项目针对人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性实体瘤，HER2 经常与侵袭性癌症有关，例如大约 62% 的多形性胶质母细胞瘤患者和大约 20% 的乳腺癌患者。
日前，Triumvira 宣布已经使用新型 T 细胞疗法完成了首例患者给药，用于评估该公司的主要候选药物 TAC01-HER2。目前，该临床试验正在美国多个地点招募，包括 MD 安德森癌症中心、丹娜法伯癌症研究所和芝加哥大学。
在第一次临床试验中，Triumvira 还将研究许多生物标志物，包括 TAC-T 细胞是否保留记忆表型、长期 T 细胞持久性和细胞因子的表达等。
除此之外，Triumvira 也正在探索 TAC 靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）治疗多发性骨髓瘤；靶向GUCY2C（一种在结直肠癌和胃癌中过度表达的抗原）；靶向Claudin 18.2（其在胃癌和非小细胞肺癌中过度表达）；针对 Glypican-3 (GPC3) 的 TAC 的研究也在进行中，Glypican-3 (GPC3) 是一种新发现的靶标，在肝细胞癌 (HCC) 中经常过度表达。
图 | Triumvira 公司管线（来源：公司官网）
虽然 Triumvira 的首要任务是改善癌症患者的生活，但该公司还设想了 TAC 技术在自身免疫和抗感染疾病领域的地位。据 Lammers 透露，Triumvira 准备在未来 2-3 年内申报 4-5 个 IND。
Lammers 还表示，当前细胞疗法制造和交付过程相关的成本和低效率是最大的问题。为了克服这些挑战，Triumvira 正在使用 γδT 细胞开发一种同种异体的方法。
凭借对其科学和临床前数据的信心，Triumvira 已于 2020 年 3 月与 Lonza 达成了合作，以利用其作为细胞和基因治疗制造领导者在工艺开发和可扩展、自动化 Cocoon®平台方面的专业知识。“我们预计 Cocoon® 将提供比业内目前使用的最先进的袋式方法更高质量的工程 T 细胞，而且成本更低。”
目前，Triumvira 拥有 50 人的团队，随着其研发、工艺开发和临床团队的扩大，Triumvira 正在积极寻求能够在高度协作的环境中发挥作用的 “伟大的科学头脑”。
“我们相信差异化技术以及作用机制是细胞治疗向前迈出的重要一步，”Lammers 说，“我们对正在建设中的公司以及即将到来的里程碑感到兴奋。”
参考资料：
https://www.biospace.com/article/triumvira-is-creating-a-different-picture-for-cancer-patients-/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/bayer-backs-triumvira-to-take-car-alternative-into-clinic
关于Triumvira
Triumvira Immunologics, Inc. 是一家成立于2015年的以免疫治疗为宗旨的细胞疗法公司，由麦克马斯特大学的Jonathan Bramson博士和Bloom Burton 联合创立，远景是开发一种比CAR和TCR-T细胞疗法更安全、更有效的癌症治疗T细胞疗法。该公司拥有独立开发的TAC技术，可培养出整个天然T细胞受体（TCR），且不依赖于主要的组织相容性复合体(MHC)，能够为更多病人群提供更好的治疗，无论是固体或液体恶性肿瘤，还是癌症以外的疾病。
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