XDC药物正在全球掀起热潮。截止2023年底，共有15 款 ADC 药物上市，354 个XDC药物的研发项目进入临床或正进入上市申报阶段。
“X”既代表未知，又代表着无限的可能。随着技术不断发展创新，XDC的范围还在扩展。ADC之外，还有哪些XDC值得期待？而XDC当前又面临哪些问题与挑战？
2024年6月18日，医药魔方携手银河集团186net医药观，共同打造的医药魔方数略转型沙龙圆满落幕，本次沙龙的主题是“偶联技术打造差异化创新之路，触摸XDC新药未来脉动”。
下面整理了各位嘉宾的部分精彩观点以饕读者。错过本期直播的伙伴，可点击「此处」观看，或者关注“银河集团186net”视频号了解本期完整版视频回放。
领导致辞
银河集团186net上海CEO 任德林
我们正迎来万物皆可偶连的新时代。ADC之外，全新的偶联技术相继问世，使得偶联药物的种类和应用领域持续扩大。
银河集团186net致力打造灵活的、一站式的XDC 研发平台，结合丰富的抗体药物、多肽药物和小分子化合药物的研发经验，为客户提供高效、高水准的定制化偶联药物研发服务，加速药物研发进程。最终为偶联药物事业的创新发展做出贡献。
医药魔方联合创始人、COO 程静
近些年，多款重磅ADC产品的交易催火了偶联药物，投资金额与投资事件在行业领先，在资本寒冬中显得尤其耀眼。
医药魔方持续跟踪全球创新药全生命周期的进展与数据，从研发到临床，到注册准入，在到上市及上市后的销售表现、市场策略等，提供全链条数据和咨询服务。
根据医药魔方统计，当前上市的354 款ADC 产品中，有 146 款由中国企业研发，意味着在偶联药物的研发浪潮中，中国企业有着卓越贡献。那么中国企业在临床适应症选择层面如何做好差异化？如何保持产品竞争力？我们认为这是当下十分重要的课题。
报告分享
医药魔方投融资高级数据分析师 郭佳
从 1913 年“魔法子弹”理念提出，到现在第三代ADC药物出现，已经有14款ADC创新药物获批上市，适应症从血液瘤逐步拓展到实体瘤，总体经历了三次完整的技术升级，渐渐克服了脱靶毒性、免疫原性、体内稳定性等问题。
从投融资角度总体看，近十年偶联药物一级市场投融资整体上行，在2020和2021年投融资事件数和金额达峰后，2023年出现明显下滑，2024年迄今为止一级市场投融资金额已超2023年全面，回暖明显；在医药交易方面，近五年亦呈现非常迅猛的上升态势，国内企业相关交易占比不断增加。
偶联药物的“组装式结构”提供了无限改造的可能，除了ADC之外，例如AOC，最快的药物已经进入了三期临床，临床I期及II期结果非常积极；抗体偶联降解可能攻克更多不可成药靶点，今年亦有早期公司获得融资聚焦解决其疏水性问题；RDC有非常明显的迭代逻辑和趋势，诸多技术和管线创新点都迸发在2023年，使之成为疫情后少数能维持融资热度不降的赛道。总体来看，下一代 ADC怎样发展并没有一个标准答案，但在靶头、偶联技术、Linker和Payload方面任何可以落地的技术创新和应用，都将挖掘出整个偶联药物赛道在适应证拓展或药理、药效作用，以及解决临床患者需求上更巨大的市场潜力。
当下，ADC的重要发展趋势还是聚焦于免疫疗法联用及双特异性抗体ADC的研发，前者MSD已经证明了联用疗法的潜力，在双抗ADC方面，根据药魔方数据库，目前全球共有超70个双抗ADC药物在研，绝大多数由国内企业贡献，有望为我们展示更多惊喜的临床数据和更大的应用场景。
银河集团186net上海生物副总裁&大分子药物研发平台负责人 邓新宇
在生物医药领域，人工智能(AI)技术的应用日益深化。AIDD/CADD技术持续进步，已渗透到药物研发的每一个环节，成为推动生物制药研发的关键力量。
在抗体药物领域，银河集团186net在以结构生物学为基础，AIDD/CADD辅助的抗体发现、人源化改造、亲和力成熟等方面拥有丰硕的实践成果。利用AIDD/CADD技术，银河集团186net成功完成从抗体发现到定向亲和力改造的多个项目，其中部分项目已处在I期和II期临床试验阶段。此外，银河集团186net还获得了龙沙生物先进的bYlok®双特异性抗体配对技术授权，大幅提升了双特异性抗体设计和开发实力。
在新型XDC药物领域，银河集团186net通过AIDD/CADD技术，可优化连接器-毒素分子理化性质、设计理想偶联位点和亲和偶联策略等，极大提高XDC分子的成药性和有效性。银河集团186net还可提供多肽药物的计算机辅助设计优化、多肽-靶点复合物结构解析及功能分析预测等前沿服务。
结构生物学是生命科学的重要基石。银河集团186net结构解析平台集成了X-射线晶体衍射、冷冻电镜和HDX-MS三大核心技术，三者优势互补，能高效满足不同阶段和需求的结构解析要求。
仅2023年，银河集团186net就成功解析了逾16,000个蛋白质/复合物结构；截至2023年底，累计为客户交付了超过65,035例蛋白质/复合物结构，研究超过1,900多个独立药物靶标。
在AIDD/CADD方面，银河集团186net内建超算中心，拥有强大算力资源，可支持超长分子动力学模拟、自由能计算、分子对接等前沿工具，以及各类人工智能算法的高效应用。凭借领先的结构解析平台，银河集团186net将AIDD/CADD与各类湿实验平台高效融合，为全球客户提供从靶点发现到临床前研究的一整套抗体及XDC药物研发服务。
迈威生物ADC药物研究部高级总监 周伟
ADC 药物经过十多年发展，也曾经历低谷，但在 2018 年进入高潮，新机制以及新技术共同催化了ADC 药物的复兴。
目前全球管线仍处于多样化分布，Enhertu的成功，以及 EV302研究开启了IO+ADC治疗新时代，这两大时代背景造就了ADC的火热。过去十年中ADC被不同技术赋能，开发模式从过去基于靶点驱动的药物发现，逐渐变为ADC技术平台+生物学机制的药物发现。
ADC由抗体，连接子及小分子共同组成。结构的特殊性决定了这样一类药物开发涉及基于靶点的抗体分子，含药连接子的系统性设计。而合理的组合取决于对于疾病特性以及生物学机制的深度理解。
迈威生物的新一代 IDDC™ 技术平台由定点偶联工艺 DARfinity™、Mtoxin™ 载荷，IDconnect™ 以及 LysOnly™ 四项核心技术系统组成，且在不断完善。迈威生物是一家管线驱动、平台驱动，战略驱动的公司，未来将在 ADC 领域具备全产业链的综合性优势。
圆桌讨论
万物可“联”，XDC的创新机遇和挑战
Q1：ADC 技术在现有靶点竞争非常激烈，而新靶点的这个临床效果尚未得到充分的验证，这种背景下，我们要起如何去评估一个立项潜力？
英诺湖医药首席运营官 陈如雷
要从靶点开始，但不能只考虑靶点，还要考虑整体的设计（六边形战士和木桶理论），要以终为始，从靶点开始，结合生物学机理和临床需求，多种因素综合起来考量，才能尽可能提高立项和未来成功的概率。
要设计和研发一个成功的创新ADC产品，靶点本身是否全新并非关键要素，结合英诺湖的经验，我们更多会从其他分子形式上临床已经验证的已知靶点及其组合入手，进行新ADC产品的立项研发，当然我们首先会避开那些同质化ADC产品已经扎堆研发的靶点，同时也会尝试和布局更新一些的靶点，甚至是非肿瘤方面的，作为长远的准备。另外一个创新维度就是通过有效载荷（Payload）来差异化，比如我们的ILB-3101。
ADC分子结构和真实作用机理比较复杂，尤其是ADC的本色仍然是化疗，安全性问题需要始终慎重考虑，但好的设计和技术可以大幅提高其有效率，需要多维度的考量和设计，不能单维度追求某一个高深漂亮的技术或者认为随便一个技术平台就可以包打天下，同时回到新药研发的本源，通过试错筛选和迭代优化，最终获得在安全和疗效、以及CMC可行性之间实现比较好的平衡的候选ADC分子。
雅深智慧创始人 倪海洪
一味追求FIC并不是很好的策略，靶点不是越新越好。新靶点因为我们对于它们复杂human biology的理解不完全， 随着技术的进步会发现以前的认识可能是不对的。所以FIC 靶点的成功率注定会低，而一些生物机制明确，但因种种原因还没办法成药的这类靶点，如果找到合适的modality就会有很好的商业价值。
Q2：新偶联技术以及 Linker等不断涌现，从技术平台到实际产品落地新技术面临哪些潜在困难？
银河集团186net上海生物副总裁&大分子药物研发平台负责人 邓新宇
首先，研发的创新要找准问题，有的放矢，要解决实际问题，不要为了创新而创新。
另外，在创新过程中，各个环节间的紧密联系、跨部门协作非常重要。早研的人要早点去跟后面环节的人去交流，在药物设计时就要全盘考量，避免后面发现问题。在某些情况下，早期研发投入大量时间和成本，如果因为没有考虑工艺的复杂性、可开发性，就会引起CMC阶段的困难，甚至导致项目失败。
过往案例的总结也非常重要，对同类药物研发成功及失败的数据进行挖掘和分析，包括临床试验数据，甚至可以进行AI建模，详细分析后再反馈给早研的人就有可能避免很多弯路。
Q3：对于AIDD和CADD在XDC领域，从降本增效角度帮助多大？
雅深智慧创始人 倪海洪
首先必须强调实验是前提和基础。其次在XDC 领域，积累的文献数据尽管最近出现井喷式增长，但是和小分子领域比还是微不足道的。参考我们在小分子领域的经验，我们的做法是我们通过NLP算法把不同文本格式文献的信息都抽取和整合在一起，在运用不同的计算工具（AI和CADD）对这样的信息进行计算加工变成我们独有的知识库，让我们的科学家，不管他的知识储备是哪个研发领域的， 通过我们的平台快速学习到感兴趣领域的药物研发知识。同时利用我们独特的模式识别平台，方便准确地对我们不同AI 模型预测的结果做出更好的评估，提高药物设计的准确率。
银河集团186net上海生物副总裁&大分子药物研发平台负责人 邓新宇
银河集团186net充分利用其在结构生物学方面的深厚经验和优势，从药物设计的初始阶段出发，结合AIDD和CADD技术，全面赋能抗体、多肽、小分子linker-payload以及整体XDC药物分子的研发过程。
我们细化并拆解各个研发环节中的问题，开发出一系列专用工具和工作流，显著提升了研发效率和成果。我们拥有经验丰富的大分子、小分子及AIDD/CADD研发团队，通过多学科跨部门的紧密合作，能够在早期药物设计阶段全面考虑XDC的安全性、有效性和药学特征。这种全方位的考虑不仅降低了后期开发的风险，也为顺利推进后续研发工作铺平了道路。此外，我们致力于持续优化和改进AIDD工作流程，以确保在快速发展的药物研发领域保持领先地位。
Q4：现阶段除ADC外，还有哪种偶联药物有可能获得重大突破？与传统ADC相比，新型偶联药物有哪些优劣势？
吉昌生物CEO 惠琦
偶联药物解决了药物当中最重要的2个问题之一：安全性、药有效。但怎么能够安全递送到病灶？这在未来有非常大的需求场景。
ADC之外，如RDC、PDC、SMDC、AOC、VDC等等都有很好的应用前景，前提是找到适合的靶点和适应症。
我仅拿RDC 做例子，先说劣势，再说优势。
RDC跟 ADC 相比，一是供应链比较复杂，因为RDC只有 3 - 5 天的药品的有效期。这要求药品生产出来后必须3-5天内内送到医院用到病人身上，这对供应链要求极高。由于有效期较短，无法建库存，只能采用多批量小批次生产。另一面，ADC高选择性、高特异性的靶头分子好筛选，但RDC的靶头是一些多肽和小分子，好的高亲和力，高特异性的靶头分子非常难筛选。
RDC的优势上，首先它不存在抗免疫原性。第二个是它的组织穿透性很好。第三是具有较强的旁观者效应，RDC靠射线能量打断DNA 单链或双链，电离辐射杀伤半径可达10-100个细胞。另外，由于肿瘤细胞周围存在大量的水，射线打在水分子上会产生活性氧、OH-等自由基可进一步向远处扩散，扩大杀伤半径，更有利于旁观者效应杀死肿瘤细胞。第四是，因为RDC依靠高能量射线杀死肿瘤，癌细胞更难通过常见的耐药机制来逃避核药的杀伤。最后也是最重要的就是：RDC可以实现诊疗一体化：即同一个分子，既可以作诊断也可以作治疗，可以清晰地看到病灶的变化，真正做到“见你所治，治你所见。
Q5：RDC能否像ADC一样做出一些差异化产品？
吉昌生物CEO 惠琦
答案是肯定的。但目前来看能适合RDC的靶点不是很多，因为理想的靶点需要肿瘤细胞特异性表达，正常组织细胞不表达或很少表达。目前治疗靶点主要集中在三个，PSMA，SSTR2和FAP，非常拥挤。如果想做真正的差异化，首先要找出一些新靶点，新的适应症。另外一个就是能够找到高亲和力，高特异性靶向靶蛋白的新靶头分子。第三个就是在螯合剂方面做出一些创新，能够实现温和标记，高比活度和核素的高“DAR”值。
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