近日，安济药业开发的2型糖尿病创新疗法ANJ900（二甲双胍迟释片）临床三期研究进展迅速——5月，ANJ900的全球关键性三期临床试验率先在美国启动病人入组；6月，ANJ900的中国关键性三期临床试验IND获得CDE批准。ANJ900旨在解决合并中重度慢性肾病（CKD）的2型糖尿病这一迫切的临床未满足需求，并将在全球十多个国家的一百多家医院开展三期研究。如此大规模的全球临床研究在中国企业中还不多见。
作为代谢疾病领域的全球顶尖团队，安济药业为何会对二甲双胍这一经典老药情有独钟？ANJ900究竟有何独到之处？带着这些问题，银河集团186net小编与安济药业首席医学官Dan Meyers博士展开了交流。
Q: Dan Meyers博士您好，想请您首先介绍一下ANJ900这款创新疗法，其有何独特之处？
A: ANJ900（二甲双胍迟释片）可在显著降低药物血浆暴露量的同时，实现满意的降血糖疗效，这一特性使得ANJ900可以安全用于合并中重度慢性肾病的2型糖尿病患者。
合并中重度慢性肾病的2型糖尿病患者是目前已上市的所有二甲双胍产品的禁忌患者群。这一人群的口服降糖药物选择匮乏，使用胰岛素时的低血糖风险凸显，是血糖管理难度最大的患者群体。开发出可以安全用于该患者群体的新型二甲双胍制剂，将为2型糖尿病治疗带来重大进展。
Q: 2型糖尿病患者一旦合并了中重度肾病，就不能使用目前已经上市的二甲双胍剂型吗？原因是什么呢？这一患者群体是否可以使用缓释剂型呢？
A: 很遗憾，不能使用！普通剂型和缓释剂型均不能使用。这一禁忌明确写在产品说明书里，也是临床实践的共识。
伴随CKD的进展，肾脏清除的效率下降，从而引起二甲双胍在CKD患者血浆中蓄积。在晚期CKD患者中，二甲双胍蓄积会带来过高的血浆暴露量，进而可能导致MALA（乳酸酸中毒）。鉴于MALA的风险，监管机构对二甲双胍用于晚期CKD患者做出了限制。在中国，二甲双胍禁用于CKD3B /4期患者。
缓释剂型会导致和普通剂型同样、甚至更高的系统暴露，也被禁止使用。
Q: 既然MALA风险导致二甲双胍被禁忌用于这个群体，为什么ANJ900可以安全使用？
A: 药物释放位置和生物利用度是关键。严重肾病患者无法及时清除血液中的二甲双胍，进而导致二甲双胍血药浓度蓄积引发MALA。ANJ900的独特之处是只有很少药物进入血液，即便对于严重肾病病人也是安全的。最新研究表明，二甲双胍在回肠部位的局部暴露对其降血糖功效非常重要，作用机制包括激活回肠部位的L细胞释放GLP-1和PYY等活性物质。ANJ900创新的实现只在远端小肠部位特异释放二甲双胍，利用回肠部位的局部暴露作用机制实现满意降糖效果。同时，回肠部位的生理吸收能力薄弱，因此只有少量二甲双胍进入循环系统，有效降低源自血浆暴露量的各种不良反应。
Q: 二甲双胍的降糖作用不需要系统暴露？局部暴露就能降糖？这很出乎意料。
A: 是的，这是全新的机制，ANJ900是根据这一新机制开发的首个疗法，该机制已经被多项临床研究所验证。比如，在一些研究里[1] [2]，向人体静脉注射二甲双胍并没有显著降糖作用，这表明二甲双胍的全身血浆暴露并不介导它的降糖作用。在另一项研究里[3]，用特殊方式将二甲双胍直接递送到远端小肠给药，竟然具有和口服给药相似的降糖作用，这说明二甲双胍的降糖作用是由远端小肠介导的，而不是胃和近端小肠。ANJ900的此前临床试验更是直接证明了ANJ900在很低血液暴露量下就能显著降低2型糖尿病患者的HbA1c。
Q: 患者合并中重度CKD后不能使用现有的二甲双胍，是否会给他们血糖管理带来很大挑战？其他降糖药可以适用吗？
A: 该人群是血糖管理挑战最大的病人群体！他们迫切需要ANJ900这样的创新疗法。停用二甲双胍后，患者的血糖控制通常会明显恶化，原因是患者不仅失去二甲双胍的直接降糖作用，也失去了二甲双胍的胰岛素增敏作用，导致其他降糖药物的有效性下降。此外，其他常见口服降糖药物在晚期CKD患者中使用也受到限制甚至禁用，例如DPPIV抑制剂、磺脲类；或机制性的失去疗效，如SGLT2抑制剂。
Q: 在口服药选择非常匮乏的情况下，胰岛素是否适合这个群体？
A: 由于口服药选择匮乏，胰岛素治疗成为了这个群体的标准疗法。但胰岛素的使用也凸显了低血糖的风险，严重时危及生命。慢性肾病是低血糖的独立危险因子，原因是伴随肾脏功能恶化，胰岛素的肾脏清除率显著下降，这导致合理注射的剂量愈发难以把控，产生进一步的不可预测性。此外，晚期CKD患者常常需要的高剂量胰岛素治疗，会导致体重明显增加，加重心血管负担。
Q: 在很低的血液暴露量下，ANJ900能把HbA1c降低到什么程度？
A: 我们预计ANJ900能把患者的HbA1c在基线基础上再降低0.7%，这个降幅对于该群体有显著的临床价值。（DPP4抑制剂在这个群体中的HbA1c降幅大约是0.5%）除了可以直接降低HbA1c外，ANJ900治疗还具有其他重要获益，特别是由于二甲双胍可提高胰岛素敏感性，ANJ900可能会加强其他口服降糖药物的疗效。例如，胰岛素促泌剂和DDP4抑制剂的降糖作用均需要完整的胰岛素敏感性，当和二甲双胍联合使用时会有更好的降低HbA1c的疗效。此外，由于二甲双胍可提高胰岛素敏感性，ANJ900可能会降低使用胰岛素患者的胰岛素剂量，降低低血糖事件的发生，以及降低胰岛素起始和剂量增加带来的体重增加趋势。
Q: ANJ900的竞争品种会是谁？
A: ANJ900有着非常独特的临床定位，我们尚未看到显著的竞争品种。首先，ANJ900不和现有二甲双胍产生任何竞争，因为ANJ900针对的恰恰是不能使用现有二甲双胍的患者群体。其次，基于二甲双胍在2型糖尿病治疗中的核心地位，ANJ900的使用优先级也会高于其他机制的降糖药物，并且能提高其他药物的效能。我们预计未来目标患者的处方将是ANJ900与其他机制口服或注射降糖药物的联用。
Q: 您如何看待ANJ900产品上市后的市场销售前景?
A: 由于ANJ900独特临床价值，市场前景非常乐观。上市后ANJ900将成为合并中重度肾病的2型糖尿病患者的首选口服用药，且定价会是创新药的水平。这一群体占2型糖尿病群体的近10%。行业里最好的一些市场调研机构为我们在中美两地都做了系统性的市场调研，访谈了大量的支付方代表和处方医生代表，这些调研结论验证了ANJ900的临床价值和市场价值。专业机构预计ANJ900全球峰值销售将达到20亿美元。
Q: 听完您的介绍，ANJ900确实是一个具备高度差异化的二甲双胍产品，我们衷心祝愿三期临床研究进展顺利，产品早日上市！
A: 谢谢你的祝福。我们深刻理解合并中重度肾病的2型糖尿病患者目前面临的挑战，决心以最快的速度为他们带来这一革命性的新疗法！
[1] E Bonora, M Cigolini, O Bosello et al. Lack of effect of intravenous metformin on plasma concentrations of glucose, insulin, C-peptide, glucagon and growth hormone in non-diabetic subjects.Curr Med Res Opin. 1984;9(1):47-51.
[2] C.-F. Sum, J.M. Webster, A.B. Johnson, et al. The Effect of Intravenous Metformin on Glucose Metabolism During Hyperglycaemia in Type 2 Diabetes. Diabet Med. 1992;9(1):61-5
[3] Borg, M.J., Bound, M, Grivell, J et al. Comparative effects of proximal and distal small intestinal administration of metformin on plasma glucose and glucagon-like peptide-1, and gastric emptying after oral glucose, in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2019 ;21(3):640-647.
关于Dr. Dan Meyers
Dan Meyers博士在华盛顿大学获得医学博士学位以及接受内分泌和代谢的专科训练。在学术界从事数年医学研究后，他加入诺华转化医学部门，专注于创新药早期临床开发，特别是概念验证临床研究。在诺华，他担任了临床方案审查委员会主席，负责审批所有早期临床研究的方案。此后，他加入Janssen Human Microbiome Institute 担任产品开发负责人，领导开发人类微生物群创新疗法。2018年，他联合创立安济药业并担任首席医学官。Dr. Dan Meyers 领导设计和实施了几十个临床研究，包括First-in-human, 临床药理研究, 概念验证研究，剂量探索研究和关键性注册研究。
关于安济药业
安济药业是一家临床阶段生物制药公司，致力于为患者提供创新疗法以显著提升生命质量。安济的商业模式以产品管线为中心，采用“hub-and-spoke”模式，充分发挥临床开发的核心能力，快速灵活地创造临床价值。安济正在进行后期临床开发的创新药物包括：二甲双胍延迟释放制剂（ANJ900 – 全球临床三期），用以有效管理合并中重度慢性肾病的2型糖尿病患者的血糖水平；以及pradigastat（ANJ908 – 全球临床二期），用于治疗慢性便秘。更多信息，请访问：www.anjipharma.com
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