抗体偶联药物（ADC）作为革命性的新药，有着肿瘤治疗“魔法子弹”之称，其赛道的研发热度一度“狂飙”，由此也衍生了多种新型药物偶合物（XDC）。虽然XDC作为精准递送药物分子的一种药物形式，在癌症治疗领域取得了长足的发展，但是其在非癌症领域的应用开发尚处于非常早期的阶段。那么在非癌症领域中，XDC面临着哪些机会与挑战呢？银河集团186net创新中心投资经理江跃博士做客第15期银河集团186net直播间，带来非抗癌XDC的行业分析与洞见。
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主攻抗癌，XDC偶联药物百花齐放
ADC由linker、payload、单克隆抗体（mAb）三部分组成，兼具了高特异性靶向能力、强效杀伤作用等优势，能够实现对癌细胞的精准高效杀灭。ADC领域近年来热点频现，截至2023年3月15日，全球574个ADC药物处在积极的研发过程中，而在2021年底时，该数字仅为408。
（资料来源：Cortellis）
值得一提的是，目前绝大多数ADC研发项目均处于早期开发阶段，主要还是集中在 HER2 （38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）少数几个热门靶点，其他靶点开发的空间还很大。与之相对的，这一领域投资热情持续见长，据医药笔记统计，近十年来全球ADC一级市场融资事件数达到280项，融资金额合计527亿美元，2020年ADC领域异常火爆，融资额达到340亿美元。同时，ADC相关授权交易数量也在持续增加，交易规模逐步扩大。截止2023年3月，全球共有350笔ADC相关交易，其中有约63笔总交易额超过1亿美元。
随着传统ADC研发热度高涨，新型XDC药物也是百花齐放，形成“万物皆可偶联”的态势，同为偶联药物的靶向型核素药物（RDC）也形成了一个新的赛道，目前该领域具有代表性的，也是仅有的诺华的两款获批RDC药物是177Lu-dotatate（Lutathera）和177Lu-PSMA-617（Pluvicto）。从当前处于临床及上市阶段的RDC药物来看，RDC领域的主要研究靶点有CAIX（碳酸酐酶IX）、PSMA（前列腺特异性膜抗原）、SSTR（生长抑素受体），主要的适应症集中在神经内分泌肿瘤、前列腺癌及肾细胞癌。
（资料来源：Novartis公告）
除了传统的ADC和RDC之外，其他包括抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC），双抗ADC等XDC形式药物近几年也得到了长足的发展。不过新型XDC药物目前还没有得以验证其概念的产品上市。
小竞争，大市场的非抗癌XDC
XDC的作用逻辑是利用特异性的分子（大分子，小分子，多肽等）将药品特异性地递送到靶细胞，从而达到避免系统性用药的副作用，以提高有效性。如此精细化的治疗逻辑同样适用于很多其他适应症的开发。不过显而易见地是，目前大多数XDC药物依然聚焦在抗癌治疗领域，非抗癌XDC的研发数量与非抗癌药品销售额占比非常不匹配。
在此，江跃博士分享了行业内两个比较有前瞻性的治疗方向：一个是XDC与基因治疗的联用，一个是XDC参与重磅药物的生命周期管理。
前者他以AOC领域的先驱Avidity Biosciences为例，Avidity Biosciences通过TfR1单克隆抗体偶联siRNA，并将siRNA递送至肌肉组织中。这一举措是RNA治疗领域中肝外靶向的一大突破，要知道在基因治疗中核酸的精准递送一直是急需解决的重要问题，而XDC则为这个难题提供了潜在的解决方案。
（来源：Avidity Biosciences官网）
后者他列举了Humira的案例，艾伯维尝试采用ADC的药物形式，对Humira的生命周期进行管理，开发的ABBV-3373和ABBV-154均由阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂组成的新型ADC。虽然在今年4月，艾伯维终止了TNF类固醇共轭物ABBV-154在RA和克罗恩病治疗中的研发。但这无疑是一次别开生面的尝试，这意味着ADC形式在非抗癌适应症中的Payload选择，以及相关疾病生物学的认知和理解同样非常重要。
（来源：BioRender网站）
非抗癌XDC药物开发风口在哪儿？
XDC作为精准递送有效药物的一种药物形式，在癌症治疗领域取得了长足的发展，但是其在非癌症领域的应用开发尚处于非常早期的阶段。XDC作为非癌症药物时，同样面临靶点的选择、药物的稳定性和毒性等问题。
回溯过往，江跃博士指出，抗癌类ADC药物的发展并非一帆风顺，现如今繁荣的ADC抗癌药也经历了重重考验与充分验证。而癌症与非癌症疾病的治疗策略在某种程度上是相通的，相信非癌症XDC药物有一天也会大放异彩。
那么，未来非抗癌XDC药物开发的风口在哪里呢？他从投资者的角度给出了预判，他认为一个方向是Pharma和MNC们无法放弃的产品或者赛道，这会存在潜在的并购、授权交易、同步开发机会等；另一个方向是新的疾病生物学认知结合未被满足的临床需求。
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