近年来，多种小分子新药发现技术的爆发为生物医药创新激发了新的生命力。FBDD（基于片段的药物发现）作为当今主流的药物发现技术，为新药研发带来哪些可能性？6月28日，银河集团186net“FIC新药发现突围之路—FBDD策略篇”沙龙同步线上线下成功举办，携手业界先锋、学术界专家等，从更大视野、更多维度探讨FBDD在药物发现中的前沿技术与洞见，以共同推动生物医药研发实现新的跨越。下面整理了各位嘉宾的部分精彩观点以饕读者。错过本期直播的伙伴，可点击此处观看，或者关注“银河集团186net”视频号了解本期完整版视频回放。
变局时代，FBDD驱动创新药新机遇
银河集团186net首席创新官兼创新中心负责人戴晗博士
小分子药物在医药市场中一直占据着主要地位，虽然近年来抗体/蛋白药物和CGT的出现对小分子药物产生一定的市场竞争，但随着创新技术的不断涌现，小分子新药研发又萌发了新的生机。戴晗博士由此引出新型小分子筛选技术平台——基于片段的药物发现FBDD，他指出，与传统高通量筛选HTS相比，片段化合物分子量更小，苗头化合物更有潜力，有更多的结构优化空间，且片段化合物和蛋白结合位点契合度更高，更可能产生高结合效率的先导化合物。随后，他分别以MAT2A、Bcl-2靶点为例介绍了FBDD常用优化策略——片段扩展法和片段连接法。
谈到FBDD技术，当然也少不了它使用的筛选方法，尤其是亲和力筛选。戴晗博士讲述了银河集团186net的亲和力筛选平台如何在非共价结合/共价结合化合物筛选中发挥作用，并进一步分享了ASMS、晶体浸泡、SPR、Intact-MS、TSA等在各自使用场景中的应用。找到片段苗头分子后，一般要解析出其共晶结构，截至2022年底，银河集团186net累计向客户交付超过48925例蛋白结构，其中2022年新增交付约14534例蛋白结构，研究累计超过1878个独立药物靶标，其中2022年新增交付68个。最后，戴晗博士列举小分子PCSK9变构抑制剂和新机理首创抗癌药发现案例进一步阐述了银河集团186net新药发现技术平台的应用。
（银河集团186net新药发现技术平台）
同步辐射光源在FBDD开发策略的应用
中国科学院上海高等研究院研究员汪启胜博士
都知道，同步辐射光源的出现，使得X射线晶体衍射技术得到了极大的发展。汪启胜博士在演讲中介绍了上海同步辐射光源（简称“SSRF”）线站的布局，目前约有40条开放的线站，包括了首条晶体学线站BL17U1、BL17U1搬迁线站（BL02U1）、P2生物防护蛋白质晶体学线站（BL10U2）、高性能膜蛋白晶体学线站（BL17UM）及微束白光劳厄衍射线站（BL03HB）。同时他还介绍了晶体学线站高通量实验技术，SSRF使用新型探测器，保证晶体衍射数据的高效率和高质量，对比2016年和2017年的变化，理想状态下，采集时间从30min迭代到30s，数据从4867套增长至10096套。另外，他还分享了SSRF目前正在搭建中的FBDD实验平台。
基于片段药物发现策略的蛋白翻译后修饰体系新药研究
中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师熊兵博士
如何开发药物治疗疾病？一直与人体的奥秘息息相关。人类复杂性的来源，更多地在于基因如何使用，而不是基因的数目，在于蛋白质中发生的成千上万的化学变化，或者在于通过基因组非编码区控制这些蛋白质的生产。基于此，熊兵博士首先诠释了他选择蛋白翻译后修饰体系作为靶点的原因。然后，他又从药物开发的角度对FBDD方法的优势进行了分析。与高通量筛选方法相比，片段分子库具有多样性高、库容量小等特点，虽然存在活性低的不足但是其配体效率更高。目前，FBDD的应用大致分为两类：一类是基于常规片段库进行药物发现；一类是基于共价片段库进行靶点发现。另外，使用FBDD方法，还可以考察靶点的可靶向性、发现多种结合位点及结合PROTAC策略设计蛋白降解剂等。其次，根据JMC最新统计数据，2018-2021年期间，在所有药物筛选方法中，有7%的临床新分子是从片段筛选获得的，且占比呈上升的态势。此外，从FBDD的理性基础角度出发，他认为，基于片段的药物发现，是一种新的思考模式，是一种减法思维。
在此，熊兵博士也介绍了他所在课题组所建立的FBDD技术平台，现有片段库约有2000个分子，筛选方法完善，具有多个靶点的研发经验。随后，他还列举多个案例阐述了FBDD在翻译后修饰靶点方面的研究。在Ras脂化-转运蛋白PDEδ的抑制剂研究中，他们课题组通过FBDD技术成功研发了全新的结构类型，最好的化合物达到26 nM，活性提高2000倍。
最后他特别强调，FBDD研发策略，离不开复合物晶体结构的支撑及后期深入的化学结构改造，同时分别举例说明了从Fragment出发应用片段连接（Fragment link），片段生长（Fragment growth）及片段合并（Fragment merge）等策略快速的提高化合物活性的实际应用。并指出作为一种高效经济的活性分子药物方法，FBDD在发现新结合位点（正构、变构位点）、结合PROTAC/RiboTAC技术进行药物开发等方面大有可为。
（案例：Ras脂化-转运蛋白PDEδ的抑制剂研究）
（案例：E3连接酶的抑制剂研究）
（案例：PRMT5抑制剂-MRTX1719）
圆桌讨论
探索药物发现——药物筛选方法与成功案例
（从左往右：中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师许叶春博士、银河集团186net首席科学官叶志雄博士、特科罗创始人、董事长兼总经理王增全博士、科因生物创始人、首席执行官王一恺博士、中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师熊兵博士）
在叶志雄博士的主持下，熊兵博士、许叶春博士、王一恺博士、王增全博士共同探讨了以下4个议题。
Q1
近年来有6个FDA获批的药物和50多个临床化合物的研发是从FBDD开始的。各位嘉宾能对FBDD技术可以运用在什么样的靶点上，目前有什么常用到筛选方法和化合物库简单地聊一下？
王增全博士：从产业角度出发，如何在最短的时间里找到苗头化合物，并真正将其推进至临床，是至关重要的。对于小公司来说，没办法筛选很大规模的化合物库，而FBDD在这方面优势明显，它的片段库化合物可以是几百个、几千个甚至上万个，没有局限性。另外，技术层面上，像膜蛋白这类难成药的靶点应用FBDD还是比较具有挑战性的，首先这类靶点的蛋白制备就存在很大的难度，然后如何运用到片段化合物的筛选中，找到苗头化合物，及验证其是否为真正的苗头化合物，这一过程需要投入大量的时间。所以从产业的角度考虑，企业在选择某种技术时，需要仔细、综合的考虑靶点的选择、库的选择等多个因素。
熊兵博士：有研究表明，增加SP3杂化碳的数目，可使得化合物库更加立体，对复杂靶点有更高的获得活性片段的概率。针对GPCR靶点，他认为随着冷冻电镜技术的发展，FBDD在该领域的应用也会越来越广泛。
Q2
FBDD与其他筛选方法相比，有哪些优势与局限性？FBDD后续需要大量的优化工作，有什么药物研发技术能对优化工作有所帮助？
许叶春博士：每一种筛选方法都有其优缺点和使用范围，具体情况要具体分析。就FBDD而言，它涉及到各种筛选方法的使用，不需要局限于哪一种。但需要特别注意的是，相比HTS、DEL等，FBDD筛选出的苗头化合物的亲和力会相对弱一些，因此，需要重点关注如何筛选发现弱结合片段，尤其是针对大家都有提到的GPCR等靶点，没办法使用经典的酶活方法来进行筛选。在这一情况下，可以考虑发展多个assay，比如SPR、质谱、TSA等，相互交叉验证。此外，她还强调，开展FBDD项目时，如果片段结合模式不清楚，这对于后续结构优化无异于盲人摸象。所以在有条件的情况下，选择基于晶体的FBDD筛选不失为一个好的策略。
王增全博士：FBDD的一大挑战在于其较高的假阳性。过去FBDD研究的靶点一般较为容易，但对于比较难成药的靶点，FBDD面临的挑战更大。像如今使用FBDD方法获批上市的6款药物，都属于激酶。激酶具有很好的结合位点，也易于找到苗头化合物。与此同时，FBDD也有着不可否认的独特性，除了发现活性中心抑制剂，还可以用来找到别构抑制剂，这是传统筛选方法难以做到的。所以，在应用某项技术进行药物研发时，务必要考虑靶点、筛选方法及后续进程的开展。此外，他强调道，晶体结构在FBDD中发挥了关键作用。
Q3
FBDD也为难成药靶点的药物开发带来了希望。各位觉得FBDD在难成药靶点的应用上目前处于一个怎样的水平？会成为难成药靶点蛋白或者非蛋白靶点的理想筛选方法吗？比如说近年来火热的PROTAC和RNA靶点。
熊兵博士：对于难成药靶点，他认为FBDD与PROTAC技术是一个天然的、很好的结合。片段分子量较小，既使与linker或者E3连接酶连接上，分子量依然在可控范围内。对于这种分子的优化，其PK难度相对较小。反之，如果是复杂的分子与linker、E3连接酶相加，会使得分子量过大。之前有做过研究，在临床前小动物PK阶段是不错的，但是到了大动物PK参数就变化很大。因此在人体内PK很难预料，存在很大的风险。他表示，采用FBDD策略能很好地控制分子量，有助于保证PK一致性。
Q4
随着AI技术的发展，药物研发行业对AI技术也有非常高的关注和投入。在到具体应用层面上，各位嘉宾觉得AIDD/CADD与FBDD如何协同应用？未来发展趋势如何？
王一恺博士：首先，他认为无论是AIDD还是CADD，它们都是在算力普惠可及的前提下，基于某种方程的求解或者拟合。然后就与FBDD的协同应用上，他体会比较深的一件事是，科因生物从2020年开始搭建基于片段的计算平台，与专家经验相比，计算机的独特优势在于其可以大规模、高效探索所有可能的化学空间，并找出最有可能与蛋白相结合的分子。他还透露，科因生物目前已经具备基于片段的湿实验筛选验证能力，以片段和蛋白共晶中埋藏的氢键为计算起点，将极大提升分子设计准确度和优化迭代效率。这样的结合将会使FBDD成为更有效的药物发现工具。
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