连续化制造（continuous manufacturing）相比传统的间歇批次制造，具有高效、灵活、绿色、安全、产品质量一致性高等特点。因其巨大的发展潜力和诸多优势，引发了行业热议与关注。
6月29日，银河集团186net子公司朗华制药工艺研发主任潘帅博士作为受邀嘉宾，做客药相知云课堂，着重分享了遵从ICH Q13指导原则的流体化学开发思路，并结合朗华建设流体化学开发能力的规划经验和成功案例，详细说明了连续化制造在创新药工艺开发中的应用优势。
什么是连续化制造与流体化学？
1940年，第一台微流体设备问世，随后从本世纪初开始，流体化学反应技术经历了20年的快速发展。得益于技术的进步与成熟，2016年以来，各国产业政策陆续发布，商业化项目进入爆发期，进入2019年后，各国监管机构和国际组织还陆续颁布了重量级指南文件。比如，2019年，FDA发布了《连续化制造的质量考量》行业指南草案。2021年7 月，ICH 正式发布了备受期待的Q13《原料药与制剂的连续化制造》指南。这些都为连续化制造技术在全球制药领域的持续创新与规模化推广应用提供了重要参考。
连续化制造不仅是物料的流动，也正成为一个结合诸如过程强化（流体化学）、自动化控制（PLC/DCS）、实时检测/放行（先进的PAT工具）等众多新兴技术的新交叉领域。潘帅博士提到，流体化学反应技术是过程强化技术的一种，而过程强化技术涵盖很广泛，主要分为设备强化和方法强化两大类。
图1 过程强化技术分类
过程强化在化工过程的“三传一反”中发挥重要作用，主要体现在增强传递速率和给与每个分子相同工艺历程。其中，流体化学作为过程强化的关键技术之一，带来了传质、传热、减轻放大效应等优势。
流动化学除过程强化外，还有助于更好地理解反应本征动力学、把握反应动力学过程及控制反应历程，从而促进反应条件优化、工艺成功放大和工艺控制改进，进而大幅降低工艺过程的安全风险并提升危险反应工艺的实用性。
ICH Q13指导原则的关注点有哪些？
ICH Q13指南是继FDA发布《连续化制造的质量考量》指南草案后药物连续化制造领域又一重要指导性文件，两者相比，ICH指南范围更广、技术问题探讨和澄清更深入全面，涉及大分子和小分子药物以及制剂生产，有助于加速连续化工艺的推广应用和规范性管理，在制药行业具有重要意义。
Q13指南解析了“连续化制造”的概念，澄清了ICH Q7的批次定义在连续化工艺中的适用性。根据指南，连续化工艺中，批次定义相对灵活，可依据输出物料的量、输入物料的量或在确定质量流量下的运行时间进行定义，同时其它“科学合理”方法也被考虑用于定义批次。
该指南探讨连续化工艺开发和应用的科学方法，并提出了针对原料药和制剂连续化工艺的监管考量，既适用于小分子和治疗性蛋白质原料药和制剂（如创新药、仿制药和生物类似药）的连续制造的注册申报，也适用于现有产品从批次制造转变为连续制造。针对指南的科学方法和监管考量两部分内容，潘帅博士进行了重点解读：
图2 ICH Q13中连续化工艺开发和应用的科学方法
图3 ICH Q13中连续化工艺的监管考量
此外，潘帅博士还对指南中的附录一（化学原料药的连续生产）、附件四（原料药和制剂整合式连续生产）、附件五（关于扰动的管理）进行了专业剖析，详细地说明了连续化工艺开发中具体模式、技术和生产方法的考量因素及技术关键。
流体化学如何在创新药开发中发挥重要作用？
流体化学是全球公认的颠覆了传统药物研发和生产的绿色安全制药技术，可以在涉及易燃易爆和剧毒化学品、高温、紫外等高危或非常规反应条件下应用，可以实现高危险化学品即产即用，有效解决了高危险化学品运输和存储难题。
图4 危险化学品即产即用
除了在高危险化学品上的应用，潘帅博士还强调：“连续化制造技术为药物的合成路线设计提供了更多的灵活性和选择面，采用工艺开发和装置设计双向融合的方式，使得工艺开发优化的方法和手段更加多样化。连续化技术应尽早引入，用多步串联的化学反应来代替多个分段的单元操作，既有助于实现早期原料药工艺研发生产的可持续性，也能有效避免后期项目中由于放大生产带来的诸多挑战，从合成工艺源头保证安全、提高效率、减少污染。”
图5 连续化工艺设计优化
图6 多步串联反应连续化工艺开发示例
合成工艺先进技术平台
——连续流工艺平台
朗华连续流工艺平台拥有一支专业的技术团队，囊括了连续工艺路线设计、连续工艺开发、反应器设计、化学工程等多个领域尖端人才，其中核心人员均深耕连续流工艺开发领域多年，有着数百个连续流工艺开发研发项目的成功经验。同时，朗华研发中心还配备了专有的实验室及相关设备，朗华上海研发中心配备了近200㎡的连续流工艺开发实验室，台州GMP工厂安装有年产千吨级的商业化微通道连续反应设备。
图7 臭氧化连续化工艺简图
目前，朗华已完成了多种危险反应连续流工艺开发，比如臭氧化、酰化、胺化、重氮化、硝化、氧化、磺化等危险反应。最后，潘帅博士还分享了某个创新药项目案例，进一步阐述了朗华在创新药连续化工艺开发方面的理念和经验。该案例中，朗华在GMP申报步骤中成功开发了臭氧化连续化工艺（如图7）。
*更多精彩内容，期待潘帅博士后续银河集团186net医药观分享。
如需了解更多信息，欢迎通过info@vivabiotech.com邮件与我们专家团队沟通。
Copyright © 银河集团186net All Rights Reserved. 沪ICP备19036061号