在创新药从无到有的漫长道路上，新药项目临床前阶段能否取得成功对于全球Biotech和制药公司而言至关重要。如何进行早期的靶点确定，如何进行分子形式和适应症的选择？早期药物筛选的方式有哪些？创新药早期研发的行业趋势是什么？一直以来是许多新药研发企业的关注点。
7月6日，由银河集团186net推出的系列专题分享直播——银河集团186net医药观第5期已正式上线。银河集团186net首席创新官兼银河集团186net创新中心负责人戴晗博士做客本期直播间，从全球前瞻性的角度分析了创新药早期研发的背景及未来发展趋势，并通过实例进一步诠释了如何通过策略选择有效助力药物早期研发。
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热门靶点的追随者or开拓新靶点?
新的药物作用靶点是一系列新药发现的突破口，寻找药物作用的新靶点，已成为当今创新药研究激烈竞争的焦点。戴晗博士表示：从行业竞争的角度来看，我们需要时刻紧跟市场脉搏，密切关注大型药企及生物初创企业的靶点选择，综合分析其资源能力和研发水平，平衡自身的研发与资源优势，从而更好地做到差异化竞争。对于新药研发公司而言，是做热门药物靶点的追随者，还是开拓新的靶点，不同公司应该根据自己的实际情况制定相应的开发策略。
判断药物靶点是否合适的一个关键点，取决于其适应症。目前有2种常见的情况：一种是这个靶点已经有很多类似的药物，比如EGFR抑制剂、PD-1/L1抑制剂等。在此戴晗博士强调：“当一款药物进入市场时，可能会遇到很多已提前占据市场的同款药物，如何真正做到Best-in-class的差异化竞争至关重要，需要从药物设计、临床布局、市场布局等多个方面综合考虑。”第二种情况，是完全的创新，比如Wee1抑制剂、CD47抗体等。这些靶点目前正处于临床探索阶段，这其中转化医学和生物标记物起到关键作用，可以帮助企业找到最好的、最匹配的适应症及相应的病人分级。针对这些First-in-class药物，如何选择临床适应症？他表示，首先需要考虑是否具备成功的可能性，其次是否聚焦了未被满足的临床需求，同时还需要考量开发所需的财务及时间成本和市场潜力。
（选择临床适应证两种最常见的情况）
另一方面，各种分子形式的源头创新，也与靶点布局密切相关。目前，小分子化药和大分子生物药是治疗疾病的两大药物类型，它们多以蛋白质为靶点，通过改变蛋白质的功能来治疗疾病。此外，细胞治疗和基因治疗也正成为加速崛起的黄金赛道，这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域已开始展露潜力，众多罕见病患者因此而获益。
掀起行业研发热潮的新技术有哪些？
经常有人说新药的低悬果实已经被摘完，现在剩下的都是难啃的骨头。这个说法有一定道理，但是可能忽略了新兴技术的发展及其所带来的影响。随着一些新药筛选技术的不断涌现，持续拓宽行业发展空间。戴晗博士提到了被誉为创新药“种子库”的DEL（DNA编码化合物库），新兴的无偏差筛选方法ASMS（亲和力质谱），并从CADD（计算机辅助药物设计）放眼到AIDD的未来及讲述了基因治疗领域的一些热门技术——CRISPR/Cas9 基因编辑技术、基因治疗递送方式等，这些技术近年在生命科学领域兴起一股研发热潮，备受国内外药企及投资人的青睐。
其中，银河集团186net专门建有ASMS和CADD这2个新技术平台，并结合其他银河集团186net自有的新药筛选技术，灵活、广泛地应用于新药早期研发多个环节。
ASMS作为传统高通量技术的升级，其不依赖于放射性、荧光标记或酶活性，所需化合物浓度低，方法开发简便，筛选通量高，适用于广泛的筛选形式及条件，可筛选传统方法不容易测定的靶标。戴晗博士指出，银河集团186net选择将超滤ASMS、超速离心ASMS和分子排阻ASMS这3种技术相结合，基于银河集团186net独有的化合物库，设计出了一种快速、灵活、几乎能筛选所有可溶性蛋白靶标及化合物库的自主平台。
（三种不同亲和力质谱技术）
CADD方面，近年来，随着计算机科学的迅速崛起，其正成为医药研发领域的新兴技术力量，如已批准上市的卡托普利、沙奎那韦等，这些药物的早期研究大大受益于CADD。计算机辅助药物设计应用各类计算机模拟技术来加速药物发现和设计进程，与化学和生物实验结合，高效推进药物开发项目进程。银河集团186net拥有专门的集计算化学和计算生物为一体的计算机辅助药物设计平台，通过专业的技术团队和计算机工具，分别针对小分子和大分子展开基于结构的设计、筛选等一体化服务。
多技术平台协同
助力全球药物未来创新
新药发现是一个系统、全面、深入的过程，涉及了很多重要环节，从开始的靶点发现与验证，到药物筛选，再到先导化合物的发现，直至最后筛选出临床前候选化合物。银河集团186net以基于结构的药物研发（SBDD）领域的优势，通过多个具有高技术壁垒的技术平台相结合，建设出一个先进的能支持临床前创新药研发的一体化平台。
（银河集团186net新药发现技术平台）
银河集团186net的蛋白质和结构生物学技术平台在全球拥有独特的优势。四大表达系统（大肠杆菌表达系统、昆虫表达系统、哺乳动物悬浮表达系统及酵母表达系统）充分保证了高效的蛋白表达生产能力。在蛋白晶体结构研究方面，银河集团186net与全球12家光源设施保持长期合作，可确保全年无间断的收集数据，截止2021年年底，累计向客户交付超过34,000例蛋白结构，新增交付约13,134例蛋白结构，同比增长73.8%。研究超过1,800个独立药物靶标，新增研究226个。戴晗博士通过多个成功案例阐述了银河集团186net在晶体结构研究方面的能力。
（IDH2变构抑制剂研发案例）
（PROTAC分子研发案例）
此外，银河集团186net还自建有冷冻电镜技术平台，可以为过去不适合结晶的蛋白提供高分辨率结构，包括大型动态复合体及膜蛋白。在接近天然、完全水合的状态下，冷冻电镜技术可以进行数据收集，获得生理状态下的蛋白结构。 银河集团186net冷冻电镜平台具备从Negative Stained EM（复染）到Cryo Sample Screening（筛选），再到Data collection & processing（结构解析）的全流程服务能力。最后， 戴晗博士还给大家展示了2组蛋白复杂结构案例。
（冷冻电镜结构案例）
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