来源：生辉
作者：白州
近年来，在经历了单抗药物、双抗药物、抗体偶联药物（ADC）等数次研究热潮之后，一种名为 PROTAC （蛋白降解靶向嵌合体，PROteolysis-TArgeting Chimeras）的突破性小分子药物研发技术凭借独具特色的催化机理突出重围。
作为一种具有异双功能的小分子药物，PROTAC 药物可以通过靶向降解人体内的致病蛋白质从而治愈疾病，成为了制药业内瞩目的焦点所在。
▲图丨PROTAC 分子作用机制示意图
（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
随着 PROTAC 技术从实验室概念到商业化开发的落地，众多初创企业纷纷涌入这一领域，制药巨头也为其发展增加了大量筹码。2021 年，辉瑞（Pfizer）向 PROTAC 领域的明星公司 Arvinas 投资 10 亿美元，用于后者旗下雌激素受体（ER）ARV-471 的商业化和开发工作。2022 年，国内药企济民可信又收获了来自基因泰克价值 6.5 亿美元的合作协议，并将其口服雄激素受体（AR）降解剂 JMKX002992 的全球权益授权给了基因泰克。
▲图丨银河集团186net高级副总裁蔡建华博士
作为我国卓越的新药研发企业服务商之一，银河集团186net凭借着多年积累的小分子药物研究经验与技术优势，率先进军 PROTAC 领域。发展至今，银河集团186net已在全球范围内服务了诸多头部 PROTAC 企业。近日，生辉专访了银河集团186net高级副总裁蔡建华博士，其一一介绍了银河集团186net在 PROTAC 领域的深耕细作与发展布局。
全球最快管线进入 3 期临床，药物研发“新宠”PROTAC 潜力巨大
PROTAC 技术最早于 2001 年被耶鲁大学的 Craig M. Crews 教授团队首次提出。在论文 Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation 中，研究者以泛素级联系统为蓝本，使用靶蛋白配体、连接子以及泛素连接酶配体构建药物。
基于这一特殊结构，PROTAC 药物能够与靶蛋白、泛素连接酶形成三聚体复合物，进一步诱导新型蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）从而破坏致病蛋白。
▲图丨PROTAC 介导的蛋白质降解机制
（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
该技术一经提出即引发了学术界与产业界的瞩目。首先，PROTAC 诱导的蛋白质降解依赖于催化过程，而非传统小分子药物的“竞争结合”机制。因此，其不仅能够在皮摩尔级别的极低剂量下发挥巨大功效，同时由于其只需与靶蛋白有一定的结合率，因此该类药物可供选择的靶蛋白结合体更多，为破解传统意义上的“不可成药”靶点带来希望。
除此之外，PROTAC 分子还能够在细胞内实现多次循环利用，因此不易受靶蛋白表达增加和突变的影响。并且与经典抑制剂相比，PROTAC 药物已被证明具有更好的选择性和耐药性。
基于上述优势，全球范围内的多家知名企业与研究者纷纷瞄准这一领域。根据 GlobalData Pharma Intelligence Center 的数据，截至目前已有 140 余项 PROTAC 肿瘤药物管线处于研发进程中，并有 20 余项进入临床阶段。其中，进展最快的当属 Arvinas 与制药巨头辉瑞（Pfizer）合作的 ER+/HER2- 乳腺癌药物 ARV-471，该项目已于 2022 年底进入 III 期临床阶段。
“PROTAC 类蛋白降解药物在 2015 年前后迎来了商业化热潮，在此期间国内外有多家初创公司进入该领域并设立管线，”蔡建华对此表示，面对日益成长的市场需求，已有多年小分子药物研发经验的银河集团186net选择进入该领域自是水到渠成。
“从技术层面上看，PROTAC 早期研发技术和银河集团186net现有的小分子研发技术一脉相承，这更加坚定了我们进入该领域的决心。”蔡建华进一步介绍道，自 2008 年成立以来，银河集团186net凭借其核心的蛋白生产制备和结构研究平台、亲和力筛选平台、Bioassay 平台、化学合成以及计算机辅助药物设计（CADD）平台等的技术优势，成为国内进军 PROTAC 领域的 CRO 领军企业之一。目前银河集团186net已成功研究 50 多个 E3 泛素连接酶，累计交付靶蛋白-PROTAC-E3 连接酶三元复合结构百余个，并且已经实现靶蛋白-PROTAC-E3 连接酶三元复合物冷冻电镜结构的交付。
基于市场角度而言，当前大部分进入临床阶段的 PROTAC 药物主要集中于肿瘤治疗领域。但基于其能够“粉碎”致病蛋白质这一主要优势，该类药物还在免疫紊乱、病毒感染和神经退行性疾病等多个治疗领域中展示出巨大的发展潜力。
▲图丨PROTAC 在不同疾病、不同生物过程中的效果（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
“考虑到当前的 PROTAC 药物领域处于相对早期的阶段，管线布局非常集中，因此我们认为该领域仍有巨大的发展空间”，蔡建华强调，随着技术的进一步成熟，关注和进入该领域的公司将会不断增多。对此，想要在该领域中占据先发优势，利用并持续建设相关的技术平台、紧跟领域内的最新研究成果将为其带来更多机遇。
借力小分子研发优势与 CADD 技术，破解分子结构与成药难题
在 PROTAC 药物研究收获了部分先进的临床成果之后，业界更是对其寄予厚望。然而值得注意的是，当前的 PROTAC 药物发展仍然存在巨大挑战，亟待进一步的研究与验证工作。
该类药物的优势之一在于可能突破此前难成药靶点所带来的限制。但纵观该领域管线，目前最常见的公开靶标仍集中在雄激素受体（AR）和布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）等成熟靶点。
“这种风险缓解策略在一定程度上也反映出该药物仍在发展初期，”蔡建华对此指出，目前研究人员对于利用 PROTAC 技术开发难成药靶点降解药物的研究案例太少及概念验证仍然需要更多的数据支持，尤其是临床阶段的概念验证，期待未来有更多的临床数据证明 PROTAC 分子靶向难成药靶点的可行性。
另一方面，作为 PROTAC 分子双功能靶点之一，目前应用于 PROTAC 分子设计的 E3 连接酶的种类十分有限，亟待进一步地研究与拓展。“PROTAC 药物具有显著的双功能结构特征，也就是说，通过拓展其中任一‘组件’的种类，有可能拓展 PROTAC 分子在更多治疗靶点和治疗领域的应用。”
对此，“银河集团186net利用自身强大的新药早期研发技术开展了多项 E3 连接酶研究。其中既包括 E3 连接酶的蛋白功能与结构研究，也包括针对其中一些 E3 连接酶开展的药物筛选及相关活性测试方法开发等。银河集团186net筛选平台拥有共价和非共价筛选技术，可基于银河集团186net的化合物库或者客户提供的化合物库实现高效的配体筛选。”蔡建华表示，“接下来，拓展新型、特别是组织特异性及肿瘤特异性的 E3 连接酶及其应用将成为 PRTOAC 领域的重要发展方向之一。”
除此之外，PROTAC 分子的基本性质也为研究带来了一些问题。虽然 PROTAC 被归为小分子药物，但作为一个由 linker 连接的双功能分子，PROTAC 分子量相对较大。目前报道的 PROTAC 分子量大都在 700-1100 道尔顿，因此，对这一类分子的构效关系的理解及合理药物设计、成药性、溶解性、以及临床后期的药代动力学等提出了巨大挑战。
对此，银河集团186net计算机辅助药物设计（CADD）平台在 PROTAC 分子设计方面采用新策略，银河集团186net CADD 团队提出了把文献报道的中 CADD 设计 PROTAC 分子的策略与银河集团186net自有的增强分子动力学采样技术相结合，进一步提高计算结果的准确性，以帮助设计优化 PROTAC 分子。同时，银河集团186net还持续积累 PROTAC 成药性数据，开发基于 AI 学习的 PROTAC 分子设计和成药性预测，以提高研发效率和成功率。
▲图丨基于 CADD 的 PROTAC 设计（来源：银河集团186net）
针对于该领域接下来的发展，蔡建华认为，对现有技术进行技术改进也是一个研究方向，比如通过改变 linker，设计新的 linker 来调节化合物的理化性质，从而达到改善 PROTAC 分子的成药性等，除此之外，如何利用 PROTAC 解决现有难成药靶点问题也将是未来发展的趋势所在。
蔡建华最后表示：“针对于 PROTAC 药物研究领域，银河集团186net将着眼于长期、稳定的规划与进展，不断提升自我，优化服务能力。”
参考资料：
1.https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6
2.https://doi.org/10.1073%2Fpnas.141230798
3.https://doi.org/10.1038/s41392-022-00999-9
4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05654623
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